1 科學(xué)基礎(chǔ)：結(jié)構(gòu)仿生學(xué)的優(yōu)勢(shì)

在經(jīng)皮給藥制劑研發(fā)領(lǐng)域，體外透皮試驗(yàn)（IVPT）作為評(píng)價(jià)藥物滲透行為的關(guān)鍵技術(shù)，其核心在于所選皮膚模型能否真實(shí)模擬人體皮膚的屏障功能。2025年6月20日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布的《局部起效化學(xué)仿制藥體外釋放（IVRT）與體外透皮（IVPT）研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中雖然“建議采用離體人類(lèi)皮膚作為IVPT皮膚模型”，但科學(xué)界和工業(yè)界深知，巴馬香豬皮膚因其與人類(lèi)皮膚驚人的解剖相似性，始終占據(jù)著不可替代的地位。

北京YSKD 元森凱德生物公司巴馬香豬皮，有資質(zhì)，并已經(jīng)被發(fā)表高分論文

備注：北京元森凱德生物技術(shù)公司（YSKD Bio-technology Beijing,China）的實(shí)驗(yàn)用巴馬香豬豬皮是一種用于透皮試驗(yàn)、燒傷研究、心血管研究等領(lǐng)域的動(dòng)物模型。它的皮膚與人類(lèi)的皮膚非常相似，具有優(yōu)良的品質(zhì)和穩(wěn)定的遺傳基因。實(shí)驗(yàn)用巴馬香豬月齡20 -45天，豬皮的大小約為A4紙大小，厚度1mm左右【也可以定制大小】，無(wú)添加化學(xué)試劑，全程冷鏈運(yùn)輸。

1.1 微觀結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)匹配

巴馬香豬皮膚與人類(lèi)皮膚的相似性首先體現(xiàn)在角質(zhì)層結(jié)構(gòu)這一藥物滲透的主要屏障上。研究表明，巴馬香豬角質(zhì)層厚度為15-20μm，細(xì)胞層數(shù)約20-25層，與人類(lèi)皮膚的10-20μm厚度和20-25層細(xì)胞高度接近。這種相似性直接影響藥物分子跨皮膚運(yùn)輸?shù)乃俾屎统潭?。相比之下，常用于?shí)驗(yàn)的小鼠皮膚角質(zhì)層僅5-10μm厚，導(dǎo)致其藥物滲透率與人類(lèi)相關(guān)性（R2=0.3-0.5）遠(yuǎn)低于巴馬香豬（R2=0.85-0.95）。

另一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)是毛囊密度。巴馬香豬皮膚擁有11-14個(gè)/cm2的毛囊分布，幾乎匹配人類(lèi)皮膚的10-12個(gè)/cm2。這一特性對(duì)評(píng)估通過(guò)毛囊途徑滲透的藥物（如大分子或納米載體系統(tǒng)）至關(guān)重要。而普通家豬的毛囊密度僅5-8個(gè)/cm2，小鼠則高達(dá)200-300個(gè)/cm2，均難以準(zhǔn)確模擬人體滲透環(huán)境。

1.2 生理生化特性的高度一致性

在分子水平上，巴馬香豬皮膚脂質(zhì)組成與人類(lèi)表現(xiàn)出驚人的一致性。特別是神經(jīng)酰胺、膽固醇等關(guān)鍵脂質(zhì)的含量和比例，與人類(lèi)皮膚高度相似。這一特性對(duì)于評(píng)估脂溶性藥物的滲透行為至關(guān)重要，因?yàn)榧?xì)胞間脂質(zhì)是脂溶性藥物滲透的主要通道。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于log P值（油水分配系數(shù)）在1.5-3.5范圍內(nèi)的典型脂溶性藥物，巴馬香豬皮膚的滲透速率預(yù)測(cè)誤差可控制在±15%以?xún)?nèi)。

此外，巴馬香豬皮膚表面的pH值維持在5.5-6.0范圍內(nèi)，與人類(lèi)皮膚的pH 4.5-6.0高度接近。這一微酸性環(huán)境直接影響藥物的電離狀態(tài)，進(jìn)而影響其滲透效率。對(duì)于弱酸或弱堿性藥物，這一特性使得巴馬香豬皮膚能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)其在人體皮膚中的滲透行為。

值得關(guān)注的是，最新研究還發(fā)現(xiàn)巴馬香豬皮膚與人類(lèi)皮膚在藥物代謝酶表達(dá)譜上存在相似性。某些皮膚中表達(dá)的代謝酶（如CYP450同工酶）可能影響前藥設(shè)計(jì)或局部代謝問(wèn)題，而巴馬香豬在這一層面上也展現(xiàn)出作為預(yù)測(cè)模型的優(yōu)勢(shì)。

2 法規(guī)定位：建議而非強(qiáng)制的現(xiàn)實(shí)考量

2.1 CDE新規(guī)的理性表述

CDE在2025年6月20日發(fā)布的指導(dǎo)原則中明確指出：“建議采用離體人類(lèi)皮膚作為IVPT皮膚模型”。這一表述中的“建議”而非“要求”或“必須”，反映了監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)科學(xué)研究現(xiàn)實(shí)性的深刻理解。這一靈活性表述背后，是監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)以下現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)的充分認(rèn)識(shí)：

- 倫理和法律限制：人類(lèi)皮膚獲取涉及復(fù)雜的倫理審查和供體知情同意，特別是在我國(guó)文化背景下，大規(guī)模獲取困難重重。

- 個(gè)體差異性大：年齡、性別、解剖部位、種族等因素導(dǎo)致人類(lèi)皮膚樣本的變異性高達(dá)30-50%，顯著增加試驗(yàn)結(jié)果的不確定性。

- 保存和運(yùn)輸限制：人類(lèi)離體皮膚的最佳使用窗口期通常不超過(guò)24小時(shí)，對(duì)實(shí)驗(yàn)物流提出jigao要求。

監(jiān)管機(jī)構(gòu)同時(shí)強(qiáng)調(diào)：“所有供體皮膚應(yīng)以一致的方式制備，并保持相對(duì)一致的厚度，應(yīng)測(cè)量并報(bào)告研究中每個(gè)供體皮膚的厚度”。這一要求在實(shí)際操作中，使用巴馬香豬皮膚比人類(lèi)皮膚更容易實(shí)現(xiàn)。

2.2 國(guó)際共識(shí)與巴馬香豬的認(rèn)可地位

從國(guó)際監(jiān)管視角看，巴馬香豬皮膚的地位已獲廣泛認(rèn)可。經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）明確推薦其作為透皮實(shí)驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)模型之一。美國(guó)FDA的多份工業(yè)指南中，雖優(yōu)先推薦人皮，但也明確接受動(dòng)物皮膚數(shù)據(jù)，其中巴馬香豬被列為lixiang的替代模型。

CDE新規(guī)中一個(gè)值得注意的變化是溫度控制要求的放寬：從征求意見(jiàn)稿中的“32℃±0.5℃”調(diào)整為正式稿中的“32℃±1℃”。這一變化實(shí)際上提升了巴馬香豬皮膚的應(yīng)用便利性，因?yàn)樨i皮在稍寬的溫度范圍內(nèi)仍能保持穩(wěn)定的屏障功能，而人皮對(duì)溫度波動(dòng)更為敏感。

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3 技術(shù)挑戰(zhàn)：皮膚模型標(biāo)準(zhǔn)化的關(guān)鍵命題

3.1 離體皮膚處理的標(biāo)準(zhǔn)化難點(diǎn)

盡管巴馬香豬皮膚具有諸多優(yōu)勢(shì)，但將其應(yīng)用于符合監(jiān)管要求的IVPT研究仍面臨一系列技術(shù)挑戰(zhàn)，核心在于標(biāo)準(zhǔn)化控制：

屏障完整性驗(yàn)證：CDE新規(guī)要求必須對(duì)離體皮膚屏障功能進(jìn)行嚴(yán)格驗(yàn)證。目前主流方法包括經(jīng)皮水分散失（TEWL）法和電阻抗法。對(duì)于巴馬香豬皮膚，TEWL接受標(biāo)準(zhǔn)通常為≤15g/m2/hr（人體軀干皮膚），電阻抗值應(yīng)介于空白介質(zhì)溶液電阻的3-20倍之間。實(shí)際操作中，不同品牌TEWL設(shè)備因探頭設(shè)計(jì)差異可能導(dǎo)致結(jié)果偏差，建議統(tǒng)一設(shè)備品牌并通過(guò)增加探測(cè)器與液面高度校準(zhǔn)（線性負(fù)相關(guān)，R2＞0.9）。

皮膚厚度控制：巴馬香豬不同解剖部位皮膚厚度差異顯著（腹部皮膚約1.5-2.0mm，背部可達(dá)3.0-4.0mm）。CDE要求“所有供體皮膚應(yīng)以一致的方式制備，并保持相對(duì)一致的厚度”。因此，研究者需統(tǒng)一采集部位（通常選擇腹部），并使用精密 dermatome 將皮膚厚度控制在500-800μm范圍內(nèi)。

活性維持技術(shù)：離體皮膚活性維持是保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠性的關(guān)鍵。最新研究表明，采用器官培養(yǎng)法（Organ Culture）配合專(zhuān)用培養(yǎng)基，可將巴馬香豬皮膚的代謝活性維持時(shí)間延長(zhǎng)至72小時(shí)，為長(zhǎng)期滲透研究提供可能。

3.2 等效性評(píng)價(jià)中豬皮的科學(xué)價(jià)值

在局部起效化學(xué)仿制藥開(kāi)發(fā)中，IVPT研究的核心目標(biāo)是通過(guò)生物等效性評(píng)價(jià)證明受試制劑（T）與參比制劑（R）的滲透行為一致。CDE新規(guī)明確了兩類(lèi)統(tǒng)計(jì)方法：平均生物等效性（ABE）法和標(biāo)度平均生物等效性（SABE）法。無(wú)論采用哪種方法，均要求受試制劑與參比制劑的幾何均數(shù)比值的90%置信區(qū)間落在80.00%-125.00%范圍內(nèi)。

在這一嚴(yán)格框架下，巴馬香豬皮膚的價(jià)值在于其能夠提供高度敏感的區(qū)別能力。研究顯示，對(duì)于處方差異≥15%的半固體制劑，巴馬香豬皮膚的IVPT研究可達(dá)到>90%的區(qū)分靈敏度，遠(yuǎn)高于人工膜的60-70%。這種高靈敏度主要源于豬皮與人類(lèi)皮膚在微觀結(jié)構(gòu)上的相似性，使其能夠識(shí)別可能影響臨床效果的細(xì)微處方差異。

特別值得注意的是，在復(fù)雜制劑（如微乳、脂質(zhì)體、納米粒等新型給藥系統(tǒng)）的評(píng)價(jià)中，巴馬香豬皮膚表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。這些制劑的滲透往往依賴(lài)毛囊通路或特定脂質(zhì)相互作用，巴馬香豬皮膚在這些方面的結(jié)構(gòu)與人類(lèi)高度相似，提供更可靠的預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)。

4 未來(lái)前景：協(xié)同進(jìn)化中的模型創(chuàng)新

隨著組織工程和微采樣技術(shù)的進(jìn)步，巴馬香豬皮膚模型的應(yīng)用方式將持續(xù)創(chuàng)新。但可預(yù)見(jiàn)的是，在未來(lái)相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)，它仍將是經(jīng)皮給藥制劑研發(fā)的科學(xué)基石與監(jiān)管決策的支持依據(jù)。研發(fā)者應(yīng)深入理解巴馬香豬皮膚的生物特性，結(jié)合CDE新規(guī)要求，優(yōu)化IVPT研究設(shè)計(jì)，為高質(zhì)量經(jīng)皮給藥制劑的開(kāi)發(fā)提供堅(jiān)實(shí)的科學(xué)數(shù)據(jù)支持。

正如CDE指導(dǎo)原則所強(qiáng)調(diào)：“IVPT的成功實(shí)施依賴(lài)于皮膚模型的標(biāo)準(zhǔn)化、設(shè)備精準(zhǔn)度、環(huán)境控制及數(shù)據(jù)合規(guī)性管理”。在這一系統(tǒng)性工程中，巴馬香豬皮膚不是被取代，而是科學(xué)性和可行性wanmei平衡的優(yōu)選方案。

附：北京元森凱德生物技術(shù)有限公司研制生產(chǎn)的動(dòng)物霧化吸入給藥儀器，主要包括大/小動(dòng)物肺部氣管直接遞送裝置（動(dòng)物氣道霧化針）、小動(dòng)物霧化給藥儀，動(dòng)物口鼻吸入、僅鼻腔霧化/鼻腦給藥器、全身式暴露染毒、動(dòng)物煙氣/PM2.5染毒系統(tǒng)、粉塵氣溶膠發(fā)生器、液體氣溶膠發(fā)生器、靜式吸入染毒柜、臭氧動(dòng)物暴露裝置、動(dòng)物高低壓氧艙，此外給客戶(hù)多樣化提供自動(dòng)型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物安樂(lè)處死系統(tǒng)（窒息系統(tǒng)、二氧化碳安樂(lè)處死箱），實(shí)驗(yàn)動(dòng)物除臭暫存系統(tǒng)，巴馬香豬皮，NGI Gentle Rocker智能洗盤(pán)裝置，NGI新一代撞擊器和ACI安德森撞擊器的校驗(yàn)與檢測(cè)。

附：北京元森凱德生物技術(shù)有限公司（BEIJING YSKD BIO-TECHNOLOGY CO.,LTD），簡(jiǎn)稱(chēng)元森凱德（YSKD），2013年成立于北京中關(guān)村科技園，是一家專(zhuān)業(yè)從事生命科學(xué)類(lèi)實(shí)驗(yàn)儀器研制、生產(chǎn)與銷(xiāo)售的科技創(chuàng)新型企業(yè)。服務(wù)毒理學(xué)、藥理學(xué)、免疫學(xué)、生物安全、大氣污染物、化學(xué)物質(zhì)毒性鑒定、臨床前藥物開(kāi)發(fā)與安全性評(píng)價(jià)、呼吸系統(tǒng)、環(huán)境與健康等領(lǐng)域。

部分用戶(hù)案例：哈佛大學(xué)，麻省理工學(xué)院，新加坡國(guó)立大學(xué)，瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，康龍化成（寧波）生物醫(yī)藥有限公司，中日醫(yī)院呼吸病學(xué)研究中心/中日友好臨床醫(yī)學(xué)研究所，北京中醫(yī)藥大學(xué)，中國(guó)藥科大學(xué)，沈陽(yáng)藥科大學(xué)，復(fù)旦大學(xué)，浙江大學(xué)，四川大學(xué)，中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院等