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冷凍電鏡給蛋白分子拍“寫真” 助力科學(xué)家“看清”免疫調(diào)控蛋白結(jié)構(gòu)
2025年06月19日 17:23:10
來源：化工儀器網(wǎng) 作者：小王 點(diǎn)擊量：3740
近日，美國(guó)加州大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在冷凍電鏡的幫助下，獲得突破性成果，成功解析了人體內(nèi)調(diào)控免疫反應(yīng)和炎癥的關(guān)鍵酶ADAM17與其調(diào)節(jié)蛋白iRhom2的三維結(jié)構(gòu)，為開發(fā)相關(guān)疾病療法開辟了新途徑。
冷凍電子顯微鏡技術(shù)是一種革命性的生物大分子結(jié)構(gòu)解析技術(shù)，通過在低溫下對(duì)生物樣品進(jìn)行快速冷凍和成像，能夠在接近生理狀態(tài)的環(huán)境中獲取高分辨率的三維結(jié)構(gòu)信息。近年來，這項(xiàng)技術(shù)被廣泛應(yīng)用于結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、病毒學(xué)研究，以及藥物研發(fā)中。并且，隨著硬件和算法的不斷優(yōu)化冷凍電鏡在分辨率上有了更高的提升，同時(shí)多技術(shù)聯(lián)用也賦予了其更強(qiáng)大的解析能力，使其成為了推動(dòng)了生命科學(xué)研究的重要儀器之一。
近日，美國(guó)加州大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在冷凍電鏡的幫助下，獲得突破性成果，成功解析了人體內(nèi)調(diào)控免疫反應(yīng)和炎癥的關(guān)鍵酶ADAM17與其調(diào)節(jié)蛋白iRhom2的三維結(jié)構(gòu)，為開發(fā)相關(guān)疾病療法開辟了新途徑。
ADAM17又稱TACE，是一種存在于所有細(xì)胞中的“多面手”酶，在胚胎發(fā)育、免疫調(diào)控和組織修復(fù)領(lǐng)域扮演核心角色。具體功能包括負(fù)責(zé)切割超過80種不同的底物；介導(dǎo)Notch受體的裂解，生成膜相關(guān)中間片段NEXT，激活Notch信號(hào)通路，參與細(xì)胞命運(yùn)決定和組織發(fā)育；促進(jìn)LAG3、IL6R、FCGR3A等細(xì)胞表面蛋白的脫落，影響免疫細(xì)胞的活性和功能；通過脫落血小板糖蛋白Ibα鏈(GP1BA)，參與止血過程等等。這種酶一旦“罷工”或“過度活躍”均會(huì)給健康造成威脅，甚至可能引發(fā)癌癥、炎癥性疾病和病毒感染等病癥。
也正因如此，一直以來科學(xué)家都在嘗試研究這種酶，嘗試揭示其酶活調(diào)控的分子機(jī)制，并用于功能研究和藥物開發(fā)。
而此次，在冷凍電鏡幫助下，科學(xué)家清晰的捕捉到了ADAM17與其調(diào)節(jié)蛋白iRhom2相互作用的原子級(jí)結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，確定了對(duì)ADAM17的活性和調(diào)節(jié)至關(guān)重要的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)元件。結(jié)果顯示，iRhom2蛋白胞質(zhì)區(qū)的“重入環(huán)”結(jié)構(gòu)能通過鹽橋與跨膜區(qū)互動(dòng)，像“分子開關(guān)”一樣調(diào)控ADAM17的活性?？茖W(xué)家還通過實(shí)驗(yàn)證明了，一旦失去這個(gè)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，ADAM17便會(huì)幾乎失去切割底物的能力。
值得一提的是，該發(fā)現(xiàn)也顛覆了傳統(tǒng)認(rèn)知，證明了iRhom2可通過跨膜傳遞信號(hào)來遠(yuǎn)程調(diào)控胞外酶的活性。
目前，相關(guān)論文已經(jīng)發(fā)表于《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上，感興趣的可以自行查閱學(xué)習(xí)。而該技術(shù)也有望成為治療炎癥性疾病等病癥的突破口，為人類的健康帶去重要貢獻(xiàn)。
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